熱烈祝賀浙江大學城市學院張凌宵博士連續(xù)在國際權(quán)威期刊《ACS Nano》和《Advanced Materials》上發(fā)表研究論文。

抑制性腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）是限制腫瘤治療性疫苗療效的主要原因。盡管以免疫檢查點抗體為代表的免疫調(diào)節(jié)劑能夠有效提升疫苗療效，但抗體的高特異性（基因突變限定）也限制了其在臨床中的應用。目前，開發(fā)能夠安全、高效地激活不同腫瘤的免疫微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)劑，仍然面臨重大挑戰(zhàn)。

張凌宵博士首先在《ACS Nano》期刊上發(fā)表了題為“Efficient Immunotherapy of Drug-Free Layered Double Hydroxide Nanoparticles via Neutralizing Excess Acid and Blocking Tumor Cell Autophagy” 的文章（DOI: 10.1021/acsnano.2c02183）。該工作首次應用弱堿性鎂鋁水滑石（Layered double hydroxides, LDHs）疫苗佐劑，直接對抑制性TIME進行干預。體內(nèi)研究表明，LDHs成功地激活了抑制性TIME、阻斷腫瘤細胞自噬通路以誘導細胞凋亡、并成功地誘導了原位抗腫瘤免疫應答（圖1）。

圖1. LDH NPs的抗腫瘤機制示意圖

LDHs是一種廣泛存在于自然界的二維陰離子粘土材料，早在20世紀60年代，因其優(yōu)異的抗酸性能，已被用作抗酸劑用于胃病治療。不僅如此，LDHs與商業(yè)化鋁佐劑Imject^TM Alum具有高度相似的化學組分，但相對后者有明確的化學結(jié)構(gòu)和可控的粒徑，并能夠有效輔助抗原誘導T細胞免疫應答。在過去的十年中，LDHs已被用作疫苗佐劑用于高效地腫瘤免疫治療。區(qū)別于傳統(tǒng)的疫苗佐劑（主要用于遞送抗原至免疫系統(tǒng)不同），本工作首次將LDHs作為免疫調(diào)節(jié)劑，通過瘤旁注射的方式，直接將其用于TIME重塑。體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，瘤旁注射的LDHs能夠有效地中和TIME中的乳酸來提高腫瘤組織pH（圖2），從而提高抗腫瘤免疫細胞如M1型腫瘤相關(guān)巨噬細胞、毒性T細胞水平的比例并降低促瘤免疫細胞比例。同時，被腫瘤細胞攝取的LDHs，能夠有效中和腫瘤細胞自噬溶酶體的酸化，從而阻斷自噬途徑來誘導腫瘤細胞凋亡。

瘤旁注射LDH NPs能夠有效地抑制CT26結(jié)腸癌和B16F10黑色素瘤的生長。并且，當LDH NPs注射在距離腫瘤較遠的位置（1 cm）時，依然能夠有效抑制黑色素瘤的生長。當采用反復瘤旁注射的方式對腫瘤進行處置時，LDH NPs能夠有效抑制早期和中晚期腫瘤的生長。這表明，瘤旁注射LDH NPs或是抑制腫瘤惡性增殖的一種有效新輔助治療手段。進一步地，LDH NPs激活TIME對提高腫瘤治療性疫苗療效的被進一步評估。將LDH NPs與Toll樣受體9激動劑CpG結(jié)合（LDH/CpG）后，通過瘤旁注射的方式接種至小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)LDH/CpG相對LDH能夠更高效地誘導抗原特異性免疫應答，并更顯著地抑制黑色素瘤生長。這表明，瘤旁注射的LDH NPs能夠有效結(jié)合腫瘤所釋放的抗原來誘導原位免疫應答。此外，LDH NPs瘤旁注射與BTLC腫瘤治療性疫苗聯(lián)用時，顯著地提高了疫苗對腫瘤的抑制效率。這表明，瘤旁注射LDH NPs，成功地“喚醒”并促進宿主固有和適應性免疫應答，在增強實體腫瘤的免疫治療方面具有極大的應用潛力。

圖2. 瘤旁注射的LDH NPs有效中和微酸性TIME

在前述研究的基礎(chǔ)上，張凌宵博士進一步開發(fā)了一種具有疾病微環(huán)境離子調(diào)控功能的新型免疫佐劑——Zn-LDH（Zn²⁺摻雜的層狀雙金屬氫氧化物），該Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑無需任何細胞因子或免疫激動劑輔助即能緩解免疫抑制，并引發(fā)強烈的抗腫瘤免疫治療效果（圖3）。該工作在《Advanced Materials》期刊上發(fā)表了題為“A Peritumorally Injected Immunomodulating Adjuvant Elicits Robust and Safe Metalloimmunotherapy Against Solid Tumors” 的文章（DOI: 10.1002/adma.202206915）。

圖3. Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑及抗腫瘤免疫機制示意圖

采用Zn²⁺取代LDH中的Mg²⁺可控制備了尺寸均一的納米級Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑。該Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑既具有良好的佐劑活性（顯著促進DC活化及增強抗原呈遞），又能有效中和腫瘤區(qū)域過量的H⁺, 釋放Zn²⁺，緩解腫瘤區(qū)域的免疫抑制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，被腫瘤細胞內(nèi)化的Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑一方面能通過破壞內(nèi)體/溶酶體阻斷自噬，及誘導線粒體損傷，釋放Zn²⁺激活cGas-STING信號通路兩種途徑共同誘導ICD，增強抗原呈遞；另一方面能通過降低免疫檢查點（即，PDL1和CD47）的表達減少免疫逃逸，從而引發(fā)強烈的抗腫瘤免疫應答。結(jié)果表明，Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑不僅可以有效攻擊原位瘤、遠端瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，并且能顯著抑制復發(fā)瘤的生長及轉(zhuǎn)移（圖4）。

圖4. Zn基免疫調(diào)節(jié)佐劑抑制惡性腫瘤的生長、復發(fā)及轉(zhuǎn)移

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